Humán papillomavírus fertôzés
http://www.medlist.com/HIPPOCRATES/III/4/243.htm
Dr. Tisza Timea
Semmelweis Egyetem
Bôr- és Nemikórtani Klinika
1085 Budapest, Mária u. 41.
Összefoglalás
A genitalis human papillomavírus (HPV) fertôzés napjaink
leggyakoribb vírusos eredetû, szexuális úton terjedô betegsége.
Szerzô áttekinti az utóbbi mintegy másfél évtized irodalmi
adatai alapján a genitalis HPV fertôzés aktuális problémáit.
Részletesen foglalkozik a látens, szubklinikus illetve klinikai
tünetekkel jelentkezô fertôzés gyakoriságával, a terjedés
módjaival, a szexuális partner fertôzöttségének kérdésével.
Ismerteti a klinikum számára támpontot nyújtó diagnosztikus
vizsgálatokat, és a jelenleg leggyakrabban alkalmazott, illetve
ajánlott kezelési sémákat. Kitér a HPV és az intraepitheliális
neoplasiák valamint egyéb eddig ismeretlen etiológiájú betegségek
közötti kapcsolat fennállására vonatkozó adatokra.
Bevezetés
A genitális humán papillomavírus (HPV) fertôzés jelentôségét
két alapvetô tény adja:
egyrészt ez napjaink leggyakoribb vírusos eredetû szexuális
úton terjedô betegsége, másrészt meggyôzô epidemiológiai
és sejtbiológiai bizonyítékok alapján gyakorlatilag elfogadott,
hogy bizonyos vírustípusok etiológiai tényezôként szerepelnek
a méhnyakrák kialakulásában.
A kórokozóról
A papovaviridae családba tartozó humán papillomavírusok
mintegy 100 különbözô típusa ismert, közülük 50-et mutattak
ki genitális léziókban. A vírus nem tenyészthetô, az egyes
típusokat a vírusban lévô kettôs szálú circuláris DNS molekula
nukleotid különbözôségei alapján azonosítják1, a sorszám
pedig attól függ, mikor azonosították az adott típust. A
papillomavírusok alapvetôen fajspecifikusak, a HPV tehát
csak az embert fertôzi meg2. A HPV produktív ciklusa a megfertôzött
epitheliális sejt differenciálódásán alapszik, ezért csak
a keratinocytákban szaporodik2,3. A fertôzés a basalis sejteket
érinti, és ezek proliferációja következtében alakul ki a
verruca illetve a condyloma. A növedék minden sejtje tartalmazza
a HPV DNS-t, de a hám alsó rétegeiben csak a korai gének
expreszszálódnak. A késôi gének expreszszálódása és a vírus
kapszid fehérjék illetve a vírusrészecskék szintézise a hám
differenciálódott, elszarusodott rétegében zajlik. A vírusrészecskék
nagy számban vannak jelen pl. a talpi szemölcsökben, míg
a nemiszervi condylomákban csekély számban. A cervicalis
intraepitheliális neoplasiában (CIN) és a cervix carcinomában
a normális sejtdifferenciálódás fokozatosan elvész, és ezután
már nem szintetizálódnak a kapszid fehérjék és a vírusrészecskék.
Invazív carcinomákban pedig már csak a transzformáló E6 és
E7 virális proteinek expresszálódnak folyamatosan. A HPV
fertôzés lokalizált, nincs lytikus fázis, sem viremia, talán
ezért nincs erôs és tartós immunválasz a HPV fertôzéssel
szemben4,5.
A fertôzés gyakorisága és a fertôzôdés módja
Condyloma acuminatum a szexuálisan aktív felnôttek 1%-ában
fordul elô, nôkben a 19-22, férfiakban a 22-26 év közötti
korcsoportban a legmagasabb az elôfordulás gyakorisága6,7.
Ha azonban a HPV fertôzés elôfordulási gyakoriságát nem
a klinikai tünetek, hanem citológiai kenetek illetve HPV
DNS tesztek alapján vizsgálják, ennél jóval magasabb számarányokkal
jellemezhetô epidemiológiai adatokra derül fény. Egészséges
fiatal férfiakon végzett különbözô vizsgálatok adatait összevetve,
a HPV-vel való fertôzöttség 5,8-31%-ban fordult elô8,9,10.
Követéses vizsgálatokban a különbözô idôpontokban vett minták
eredményeit összehasonlítva a fertôzöttek csupán 6%-ában
volt kimutatható a HPV két egymást követô mintavételkor11,
ami az ismert spontán remissziós hajlam mellett tanúskodik.
Nôkben az elôfordulás gyakorisága szorosan összefügg az
életkorral _ a 20-24 éves korosztályban 20-25%, 35 év felett
1-2%12 _ és a szexuális partnerek számával13. Szexuálisan
életet nem élt nôk vizsgálata megerôsíti, hogy a HPV elsôsorban
szexuális érintkezéssel terjed, ugyanis ebben a populációban
nem vagy nagyon ritkán találtak pozitív mintákat14,15,16,17.
A méhnyaki elváltozásokat mutató nôk férfi partnereiben a
penisen az esetek 50-70%-ában észlelhetôk tünetek18,19,20,21,22,23,24.
A klinikai manifesztációk az esetek egy részében azonosak,
nem ritka azonban, hogy a férfi partner eltérô vírustípussal
vagy azonos típussal, de más törzzsel fertôzött25.
A fertôzés elsôsorban szexuális érintkezéssel terjed, bár
egyéb fertôzôdési utak is lehetségesek. A fertôzést terjeszthetik
fertôzött használati tárgyak és a szülés közben a fertôzött
anyáról az újszülöttre is átkerülhet a vírus, ami laryngeális
papillomatosis (általában 2-3 éves kor körül jelentkezik),
illetve genitoanalis léziók kialakulását eredményezheti gyermekekben26.
Az anyáról-gyermekre történô fertôzôdés elsôsorban a 6,11,16,18-as
HPV típusok pre- illetve perinatalis átadását jelenti. Gyermekekben
emellett az is elôfordulhat _ bár nem túl gyakran- , hogy
az egyébként verruca vulgarist okozó 1 vagy 2 típusok idéznek
elô genitalis condylomatosist, autoinoculatio révén27.
Gyermekek anogenitalis condylomatosisa szexuális inzultus
következménye is lehet, ennek jelentôségét azonban nehéz
megbecsülni, ugyanis az idevonatkozó közlemények adatai jelentôs
szórást (4-91%) mutatnak 28.
A vírusfertôzés tünetei, a klinikai diagnosztika problémái
A HPV-vel való fertôzöttség nem feltétlenül jelent egyet
klinikai tünetek jelentkezésével: a fertôzés látens, szubklinikus
és klinikus lehet.
A látens fertôzöttséget csupán HPV DNS tesztek bizonyítják,
klinikai tünetek nem észlelhetôk, és sok esetben a szövettani
vizsgálat sem jelzi. A szubklinikus fertôzés szabad szemmel
nem látható, szövettani képe (ld. alább) azonban típusos.
A klinikus fertôzés többféle, a bôr-nemigyógyászatban jól
ismert kórkép formájában jelentkezhet a genitoanalis regióban.
A condyloma acuminatum (hegyes függöly, cimbalomszeg, kakastaréj)
klasszikus képe változó számú és méretû, szemölcsös, bôrszínû
növedékek megjelenését jelenti a nemiszervek, a végbélnyílás,
a gát, a lágyékhajlat, a szeméremdomb területén. Valamivel
ritkábban találkozunk a lapos (flat) condylomákkal, melyek
kevésbé exophytikusan növekednek, inkább papulosus küllemûek,
és felszínük szemölcsössége sem annyira kifejezett, míg bowenoid
papulosis esetén multiplex, többnyire pigmentált, papulosus
léziókat észlelünk.
Szokatlan klinikai manifesztációk a
diagnózist megnehezíthetik, ezekben az esetekben segítséget
nyújthat az ecetsav próba. A gyanús lézió 5%-os ecetsavval
történô beecsetelésekor29 az elváltozás elfehéredik. A
próba segítségével szubklinikus eltérések is "elôhívhatók",
azonban a tesztet kritikával kell értékelni, mivel az anogenitalis
regio egyéb, gyulladásos eredetû elváltozásai is pozitív
eredményt adhatnak18,30,31,32.
A méhnyak és a penis elváltozásai ecetsav ecsetelés mellett
kolposzkóppal vizsgálhatóak (kolposzkópia, penoszkópia),
ami a preneoplasztikus, illetve neoplasztikus elváltozások
felismerésében is fontos diagnosztikus lépés33. A HPV okozta
morfológai eltérések kolposzkóppal, penoszkóppal vizsgálva
lehetnek típusosak _ enyhén elôemelkedô szélû, jól körülhatárolt
léziók, pontszerû kapillárisok _ , gyanúsak _ ld. mint elôbb,
de pontszerû kapillárisok nélkül _ , illetve nem típusosak
_ egyenetlen szélû léziók, pontszerû kapillárisok nélkül
5. A kolposzkópos nagyítás mellett biopsziás anyagvétel is
biztonságosabban végezhetô, lokális kezelés alkalmazása esetén
a beavatkozás végzésekor az elváltozás kiterjedése is pontosabban
megítélhetô.
A laboratóriumi diagnosztika lehetôségei
A korrekt diagnózis felállításához kenet, illetve biopsziás
anyag vétele szükséges lehet citológiai, hisztológiai vizsgálat
illetve HPV DNS tesztek elvégzése céljából.
Citológiai vizsgálattal csak az esetek töredéke ismerhetô
fel _ ennek oka az, hogy a vírussal fertôzött hámban csak
az esetek egy részénél alakulnak ki citomorfológiai elváltozások,
vagy rendkívül diszkrét formában jelennek meg34. A két legtipikusabb
eltérés a koilocyták illetve a dyskeratocyták jelenléte.
A koilocytákban (ballon sejtek) a mag körül mindig szabálytalan,
éles szélû, világos udvar látható. A mag úgy helyezkedik
el a sejtben, mintha egy nagy üregben lenne (koilos = üreg).
A dyskeratocyta citoplazmája kisebb a superficiális sejtnél,
és elszarusodást mutat. A magok nagyobbak, hiperkrómabbak,
a kromatinstruktúra nehezen ismerhetô fel.
A szövettani diagnosztikus ismérvek
_ hyperplasia, acanthosis, hyper/para/ dyskeratosis _ mellett
pathognosticus a koilocyták jelenléte35. A szövettani vizsgálat
diagnosztikus értékét egyes szerzôk nagyra értékelik, míg
mások vitatják, de egyre inkább uralkodóvá válik az a nézet,
hogy a HPV fertôzés hisztopathológiai jelei semmiképpen
sem tekinthetôk diagnosztikus értékûnek, s mint minden
fertôzô betegség esetén csak a kórokozó kimutatása lehet
a diagnosztika "arany standard"-ja36.
A HPV DNS diagnosztika laboratóriumi
módszerei _ aszerint, hogy a mintában lévô DNS-t a kimutatás
elôtt sokszorosítják-e vagy sem _ „nem amplifikációs" illetve „amplifikációs" eljárások
lehetnek. A „nem amplifikációs" eljárások közül a klasszikus
Southern blot, a dot blot, az in situ hybridizáció, illetve
a filter in situ hybridizáció a rutin diagnosztikában különféle
metodikai problémák miatt nem terjedtek el37,38.
A rutin diagnosztikában napjainkban világszerte az oldatban
történô hybridizálást (hybrid capture test)39 illetve az
amplifikációs technikát, a polimeráz láncreakciót (PCR)40
alkalmazzák.
A hybrid capture módszer a vizsgált
mintában „alacsony" illetve
„magas onkogén kockázatú" víruscsoport jelenlétét mutatja
ki (A illetve B csoport), míg a PCR a vizsgált mintában lévô
vírus pontos típusát is képes azonosítani. Ez lehetôséget
nyújt a kezelés sikerességének megítélésére, illetve a vírus
perzisztálás igazolására (a malignus transzformáció valószínûségét
ugyanazon onkogén vírustípus hosszú ideig való perzisztálása
növeli). Az „amplifikációs" módszer emellett _ mivel
elsô lépésben a mintában lévô DNS-t megsokszorozza, és ezt
a megsokszorozott nukleinsavat detektálja _ jelentôsen nagyobb
érzékenységû kimutatást tesz lehetôvé, mint az amplifikációt
nem alkalmazó technikák.
Terápiás lehetôségek
A humán papillomavírus fertôzés jelenlegi terápiás lehetôségek
birtokában nem gyógyítható. A kezelés célja a fertôzés okozta
elváltozások eltüntetése, amire számos módszer használatos:
lokálisan alkalmazott citosztatikumok _ podofillin, podofillotoxin,
5-fluorouracil, bleomycin -, különféle mûszeres beavatkozások
_ cryoterápia, diatermiás koaguláció, széndioxid lézerkezelés,
sebészi kimetszés -, illetve aspecifikus immunstimuláció
_ lokális: interferon, imiquimod, szisztémás: interferon,
inosiplex, levamisol.
Az irodalomban közölt adatok és saját tapasztalataink szerint
a módszerek hatékonysága között jelentôs különbség nincs,
és a recidíva elôfordulásának gyakorisága sajnálatosan magas
minden módszer alkalmazása esetén41,42.
A kezelés sikeresebb a kisebb kiterjedésû condylomáknál,
amelyek kevesebb mint 1 éve állnak fenn. A szakemberek többsége
egyetért abban, hogy a recidíva általában a szubklinikus
fertôzés reaktivációja miatt, és nem a fertôzött partnertôl
való reinfekció miatt alakul ki. Közlemények szólnak férfiakban
az urethralis, nôkben az endocervicalis rezervoár szerepe
mellett43,44.
Kezelés nélkül a condyloma spontán eltûnhet, stagnálhat,
illetve növekedhet. Placebo kontrollos vizsgálatok tanúsága
szerint a condylomák spontán, kezelés nélkül is eltûntek
a betegek 20-30%-ában 3 hónapon belül.
A terápia megválasztásának szempontjai: az anatómiai lokalizáció,
a léziók mérete, a kiterjedtség mértéke, kezelési költségek,
hatékonyság, mellékhatások kockázata.
A széndioxid lézerkezelés és a sebészi beavatkozás más kezelésre
refrakter, kiterjedt elváltozások esetén javasolt. Az interferon-kezelés
igen költséges, gyakoriak a mellékhatások, és nem hatékonyabb
a többi terápiánál. Az inosin pranobex-szel végzett aspecifikus
imunstimulációról szóló adatok ellentmondásosak45,46.
Az 5-fluorouracil (pyrimidin antagonista, az RNS/DNS szintézis
gátlásán keresztül hat) tartalmú krém condylomák kezelésére
szintén használható47. Mellékhatása fájdalmas ulcerációk
kialakulása. Profilaktikusan is használatos, a condylomák
egyéb módszerekkel történô eltávolítása után a recidíva kivédésére48,49.
Javasolt terápiás sémák:
(A Centers for Disease Control ajánlása nyomán)
A külsô nemiszervek-perianalis regio condylomái esetén:
1. cryoterápia _ nem túlzottan költséges, nem szükséges
érzéstelenítés, megfelelô alkalmazás esetén hegesedés nem
lép fel. Mûszerigényes, a kezelés után mérsékelt fájdalom
jelentkezik. Hatékonysága: 63-88%, recidíva ráta: 21-39%.
2. 0.5% podofilox oldat _ önkezelésként alkalmazható. Naponta
2 -szer alkalmazandó 3 napig, majd 4 nap szünetet kell tartani.
A ciklus maximum 4-szer ismételhetô. 10 cm2-nél nem lehet
nagyobb a kezelt terület, és az összdózis nem haladhatja
meg a 0.5 ml/die adagot. Terhességben embryotoxicitása miatt
kontraindikált! Nem túlzottan költséges, egyszerûen alkalmazható,
biztonságos. Tiszta vegyület, nem bomlik le, és nem kell
lemosni. Csupán enyhe vagy mérsékelt irritáció fordul elô.
A keratotikusabb elváltozások kevésbé reagálnak, mint a nedves
felszíneken lévôk. Csak ott alkalmazható, ahol a beteg hozzáfér
a kezelendô területhez. Hatékonyság: 45-88%, recidíva ráta:
33-60%. Magyarországon nem kapható.
3. podophyillin 10-25% oldat. A podophyllin aPodophyllum
emodi illetve a Podophyllum peltatum növények alkoholos kivonata,
amit 1944 óta alkalmaznak condyloma acuminatum kezelésére50.
A biológiailag legaktívabb összetevôje a podofillitoxin,
amely antimitotikus hatását a sejtosztódás metafázisában
fejti ki, így a condyloma necrotizálását idézi elô51.
Néhány esetben súlyos szisztémás mellékhatásokról számoltak
be, ami a szer neurotixicitásával függ össze (gyengeség,
polyneuritis, paralyticus ileus, coma, exitus)52.
Hetente ismételhetô. Ha az elváltozás 6 kezelés után nem
reagál, váltani kell a terápiát. A maximális mennyiség alkalmanként
ld. mint a podofillotoxin esetében. Terhességben embryotoxicitása
miatt kontraindikált! Olcsó, egyszerûen használható. Gyakori
a lokális irritatív dermatitis, ezért nem célszerû a beteg
kezébe adni, a kezelést az orvosnak kell végeznie. Néhány
óra múlva le kell mosni. A keratotikus elváltozások kevésbé
reagálnak, mint a nedves nyálkahártya felszíneken lévôk.
Hatékonysága: 32-79%, recidíva ráta: 27-65%.
4. triklórecetsav 80-90%. Csak a condylomára alkalmazandó,
talkummal vagy nátriumbikarbonáttal a nem reagáló savat közömbösíteni
kell. Hetente ismételhetô. Ha 6 kezelésre nem reagál, váltani
kell a terápiát. Kevés adat áll rendelkezésre. Hatékonyság
81%, recidíva ráta 36%.
5. elektrokauteres kezelés. Kontraindikált pacemakeres betegekben
és az analis szfinkterhez közel esô elváltozásokban. Hatékonyság
94%, recidíva ráta 22%. Helyi érzéstelenítést igényel.
Speciális lokalizációk, illetve betegcsoportok kezelésének
szempontjai, javaslatok:
Cervicalis condyloma: a kezelés megkezdése elôtt a dysplasiát
minden esetben ki kell zárni. A cryoterápia CIN53 és terhesek
elváltozásainak54 kezelésére is alkalmas lehet.
Intravaginális condyloma: 1. cryotherápia (a kontaktkezelés
a vaginában perforáció, illetve fistulaképzôdés veszélye
miatt kontraindikált) 2. TCA 3. podophyllin alkalmanként
maximum 2 cm2 területen. A potenciális szisztémás mellékhatások
(abszorpció!) miatt fokozott elôvigyázatosság indokolt.
Meatus urethrae condylomái: 1. cryotherápia 2. podophyllin
1-2 óra idôtartamra.
Perianalis condylomák: 1. cryotherápia 2. TCA 3. sebészi
eltávolítás. A rectalis mucosa érintettsége esetén proctologusnak
kell kezelnie.
Száj: 1. cryotherápia 2. elektrokauterizáció 3. sebészi
eltávolítás
Terhesek anogenitalis condylomatosisa: császármetszés akkor
indikált, ha szülési akadályt képez a condyloma, vagy ha
a szüléskor excesszív vérzés várható.
HIV pozitívak: a szokványos terápiák hatékonysága még alacsonyabb,
a recidíva ráta még magasabb. Nem szabad megfeledkezni arról,
hogy a kiterjedt, terápiarezisztens, szokatlan életkorban
jelentkezô human papillomavírus fertôzés ismeretlen HIV status
esetén diagnosztikus, ismert HIV status esetén prognosztikus
értékû tünetként értékelhetô.
A beteg tájékoztatása, a terjedés megelôzésének lehetôségei
A szexuális partner vizsgálata és kezelése ajánlatos. Az
exophytikus anogenitalis condyloma acuminatumban szenvedô
beteget fel kell világosítani arról, hogy betegsége fertôzô.
A partnerek többsége azonban már valószínûleg szubklinikusan
fertôzött, még akkor is, ha látható eltérései nincsenek.
Szûrôvizsgálatok céljára alkalmazható teszt egyelôre nem
áll rendelkezésre. Emellett a beteg a condyloma eltávolítása
után sem tekinthetô fertôzésmentesnek, hiszen a környezô,
épnek tûnô szövetekben a vírus jelen lehet, mint ahogy látszólag
tünetmentes személyek is hordozhatják a vírust. A condom
használata megakadályozhatja a fertôzés terjedését a nem
fertôzött partnerre, valamint az új partnerekre. Valójában
nem tudható biztosan, hogy a condyloma acuminatumban szenvedô
beteg fertôzôképessége egyáltalában nagyobb-e, mint a látensen
vagy szubklinikusan fertôzött személyeké.
Onkogenitás
A cervix carcinomát már több mint 40 évvel ezelôtt szexuális
úton terjedô betegségként értelmezték56, sôt, már 1842-ben
leírták, hogy szexuálisan nem aktív nôk körében extrém ritkán
fordul elô57. A szexuális magatartással összefüggésben számos
rizikófaktort feltételeztek a cervix carcinoma kialakulása
szempontjából, melyek között szerepelt az életkor az elsô
közösüléskor, a szexuális partnerek összes száma, valamint
különféle genitalis infekciók ún. Chlamydia trachomatis,
cytomegalovírus, herpes simplex vírus-fertôzés. Fôként epidemiológiai
vizsgálatok kapcsán rizikófaktorként felmerült még a dohányzás,
a többszöri gyermekszülés, orális fogamzásgátlók szedése,
táplálkozási szokások, illetve az alacsonyabb társadalmi-gazdasági
helyzet szerepe is. Ami a szexuális magatartásra vonatkozó
tényezôket illeti, ezek a HPV infekció akvirálásában is ismert
rizikófaktorok.
Több mint 10 éve merült fel, hogy a
HPV fontos szerepet játszhat a carcinogenesisben58. A „magas
rizikójú" víruscsoport
genomjait a tumoros minták csaknem 100%-ában kimutatták59,60,61,62.
Az összesített HPV prevalencia növekvô tendenciát mutat
a dysplasia mértékének függvényében; PCR-ral az enyhe dysplasiás
elváltozásokban 71%-os gyakorisággal, míg in situ carcinomás
mintákban 100%-os gyakorisággal fordult elô60.
Tekintve, hogy a vulvát és a cervixet azonos külsô behatások
érik, beleértve a HPV fertôzést is, felmerült a kérdés, hogy
a HPV fertôzésnek a vulva carcinoma kialakulásában is lehet-e
szerepe. Vulva carcinomás mintákban az irodalmi adatok szerint
0-80% között találtak HPV DNS-t, összesítve 52%-ban63. A
vulva carcinomák 3-féle típusba sorolhatók: elszarusodó laphámrák,
szemölcsös forma, illetve basaloid carcinoma64. Az elsô típus
a leggyakoribb, fôleg idôs nôkben fordul elô, és ritkán jár
együtt VIN III-mal. Ezzel szemben a két utóbbi típusban szenvedô
betegek fiatalabbak, a környezô területeken 78%-ban fordul
elô dysplasia, és a léziók 75%-ban HPV pozitívak64.
Bár _ elsôsorban oncogén _ HPV genomot penis carcinomában
is kimutattak65,66,67, az infekció etiológiai szerepe kellôképpen
nem megalapozott, ugyanis penis carcinomában sokkal alacsonyabb
a HPV kimutathatósága, mint a súlyos PIN-ben68.
A szexuális transmissiót alátámasztó adat lehet, hogy a
penis carcinomában szenvedô férfiak feleségei között igen
magas számban fordulnak elô cervix carcinoma miatt exitált
nôk69,70.
A HPV fertôzés analis laphámrák kialakulásában játszott
esetleges szerepe mellett is szólnak közlemények. Az analis
carcinomában szenvedô betegek 55%-ában találtak HPV 16 kapszid
antigénnel szemben szeropozitivitást, szemben az egészséges
kontrollcsoporttal, ahol csupán 4%-ban71. In situ hibridizációval
vizsgálva analis carcinomás szövetmintákat, a minták 34%-ában
találtak HPV genomot, többnyire 16-os illetve 18-as típust72.
Elvétve oropharyngealis laphámrákokban is kimutattak HPV
DNS-t, de ennek kóroki szerepe nem tisztázott73,74,75.
Összefüggés észlehetô ezzel szemben az orális koilocytotikus
dysplasia esetében, ahol ISH-val 80%-os elôfordulást regisztráltak76.
Oesophagus laphámrákra77,78, hólyagcarcinomára79 illetve
prostata carcinomára80 vonatkozó vizsgálatokban eddig szintén
nem találtak összefüggést.
Bizonyos ismeretlen etiológiájú benignus betegségek hátterében
is felmerült a HPV fertôzés etiológiai szerepe, de ezt sem
sikerült alátámasztani (balanitis plasmocellularis Zoon81,
vulvaris vestibulitis82, prostata hyperplasia83).
(Irodalomjegyzék a szerzônél.)
Dr. Tisza Timea
Semmelweis Egyetem
Bôr- és Nemikórtani Klinika
1085 Budapest, Mária u. 41.
VISSZA
|
